А. Биохимическая трансформация
В животные организмы чужеродные вещества попадают с пищей или из окружающей среды через кожу и легкие. Эти вещества могут быть природного происхождения (ксенобиотики) или продуктами жизнедеятельности человека. Многие из ник оказывают на организм токсическое действие, в особенности при высоких концентрациях. Однако организм располагает эффективным механизмом инактивации и выведения чужеродных веществ путем их биохимической трансформации. Механизм превращения чужеродных веществ в сущности аналогичен ферментативной модификации обычных эндогенных субстратов, таких, как желчные пигменты и стероиды. Биотрансформация происходит главным образом в печени.
Реакция I (модификация). Реакции типа I осуществляются путем введения в неполярную молекулу функциональных групп или модификации уже имеющихся функциональных групп. Как правило, это влечет за собой увеличение полярности молекулы и уменьшение биологической активности или токсичности. Однако в ряде случаев чужеродные вещества (некоторые лекарственные вещества и канцерогены) приобретают биологическую активность именно в результате подобного рода модификаций.
К наиболее важным реакциям типа I относятся следующие:
—гидролитическое расщепление (гидролиз) эфиров и пептидов, в качестве примера на схеме приводится гидролиз болеутоляющего средства, ацетилсалициловой кислоты (1);
—реакции окисления: гидроксилирование, введение эпоксидной группы, образование сульфоксидов, дезалкилирование, дезаминирование;
—реакции восстановления: восстановление карбонильной группы, азо- или нитросоединений, дегалогенирование;
—метилирование: в качестве примера приводится инактивация катехоламина норадреналина (2) (см. с. 342);
—десульфирование.
Реакции протекают в гепатоцитах на гладком эндоплазматическом ретикулуме. Реакции окисления катализируются системой цитохрома Р450 (см. с. 310). Эта система «индуцибельна», т. е. ее активность возрастает в присутствии субстратов, после чего она может осуществлять метаболическую трансформацию различных субстратов. Исключение составляют субстратспецифичные ферменты стероидного обмена (см. с. 364).
Реакция II (конъюгация). Реакции типа II заключаются в связывании субстрата (билирубина, стероидного гормона, модифицированного ксенобиотика или лекарственного вещества) с высокополярным соединением, несущим отрицательный заряд. Эти реакции катализируются исключительно трансферазами, а продукты реакции носят названия конъюгатов.
Чаще всего в качестве полярного соединения выступает глюкуроновая кислота (GlcUA), а продуктами реакции (конъюгатами) являются О- и N-глюкурониды. Коферментом в этих реакциях является уридиндифосфатглюкуроновая кислота (UDP-GlcUA), активная форма глюкуроновой кислоты (см. с. 112). Связывание с полярной молекулой глюкуроновой кислогы придает неполярным (гидрофобным) соединениям высокую растворимость, что облегчает их выведение из организма.
Образование конъюгатов может осуществляться путем биосинтеза сернокислых эфиров с участием фосфоаденозинфосфосульфата (3′-фосфо-5′-аденилилсульфата), поставляющего «активный сульфат» (см. с. 112), или путем образования амидов с глицином и глутамином.
По сравнению с исходными соединениями конъюгаты гораздо лучше растворимы в воде и легко экскретируются. Из печени конъюгаты выводятся рецепторзависимой экскрецией в желчные капилляры или попадают в кровь, откуда выводятся почками за счет фильтрации.
Дополнительная информация
Обезвреживание тяжелых металлов. В связывании и обезвреживании металлов (см. с. 350) принимает участие белок печени металлотионеин. Этот белок с высоким содержанием остатков цистеина обладает высоким сродством к ионам двухвалентных металлов, таким, как Cd2+, Cu2+, Hg2+ и Zn2+. Ионы таких металлов являются индукторами биосинтеза металлотионеина.
